Лекарственное лечение больных немелкоклеточным раком легкого

Внимание пользователей портала НМФО Минздрава РФ: для того, чтобы данный учебный модуль был зачтен в Вашей образовательной траектории НМО с начислением ЗЕТ – добавьте модуль в Ваш план обучения в личном кабинете на Портале и перейдите в модуль с Портала.К факторам риска рака легкого можно отнести курение, облучение (проводимая ранее лучевая терапия по поводу других опухолей внутригрудной локализации). По заболеваемости рак легкого занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности – 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. За 2016 г. в России зарегистрировано более 55 тыс. заболевших, из них 85% - немелкоклеточным раком легкого. Основными трудностями являются поздняя выявляемость, высокая одногодичная летальность (около 50%), отсутствие морфологической верификации у 24% больных. Стандартными вариантами лечения немелкоклеточного рака легкого являются хирургия и лучевая терапия на ранних стадиях, цитотоксические и таргетные препараты и иммунотерапия – на поздних. Лекарственная терапия является самостоятельным режимом при лечении больных диссеминированной формой рака, в других случаях она является частью комбинированного лечения: в составе химиолучевой терапии, хирургического лечения (нео- или адъювантная терапия только для IB, II, IIIстадий).  В основе выбора терапии лежит определение биомаркеров. Для назначения химиотерапии определяют гистологический подтип, для таргетной терапии – наличие активирующих мутаций EGFR, ALK, ROS1, BRAF, V600E, а для иммуноонкологии - экспрессии PD-L1. В России EGFR + больные составляют 10% от больных немелкоклеточным раком легкого, чаще это женщины, некурящие, представители азиатской расы, гистологический подтип - неплоскоклеточный рак легкого, важно определить вариант мутации – активирующая мутация, мутация первичной резистентности (20 экзон) или приобретенной резистентности Т790М.  Рак с ALK + мутацией встречается y ~ 5% больных, чаще молодого возраста, некурящих, мужчин, при аденокарциноме, клинико-морфологические особенности сходны с EGFR+, но EGFR мутации и транслокации ALK взаимоисключаемы. Иммунотерапия направлена на ингибирование контрольно-пропускных пунктов (анти-PD1/PD-L1 препараты) с восстановлением нормальной противоопухолевой функции Т-клеток. Добавление к стандартной химиотерапии антиангиогенных препаратов (бевацизумаб) улучшает результаты лечения больных как в первой, так и во второй линииЦелевая аудитория: онкология, торакальная хирургия, хирургия, терапия.Приобретаемые компетенции: по итогам изучения материала, обучающиеся смогут правильно составлять алгоритмы диагностики и лечения больных немелкоклеточным раком легкого, уметь корректно интерпретировать полученные результаты морфологического и молекулярно-генетического исследований, использовать их для выбора оптимального варианта лекарственного лечения пациентов на разных этапах болезни.В лекции представлен краткий обзор стандартных вариантов лечения больных НМРЛ. Определено место и значение адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. Основной акцент сделан на лекарственную терапию больных с неоперабельным распространенным НМРЛ. На современном этапе развития клинической онкологии мы стремимся к индивидуализации тактики лечения пациентов, в основе такого подхода лежит определение биомаркеров, это могут быть активирующие мутации, экспрессия PD-L1 в опухоли. Молекулярно-генетическое тестирование показано всем пациентам неплоскоклеточным РЛ. При подтвержденных активирующих мутациях в гене EGFR, BRAF, транслокации ALK, ROS1 таргетная (молекулярно-направленная) терапия имеет достоверное преимущество перед химиотерапией. У больных с активирующими мутациями в гене EGFRприменение ингибиторов тирозинкиназ EGFRпервого-второго поколений в первой линии обеспечивает улучшение объективного ответа и времени до прогрессирования, у больных с делецией в 19 экзоне назначение афатиниба увеличивает общую выживаемость на 12 мес.  Основным механизмом развития приобретенной резистентности к ИТК 1-2 поколений является мутация в 20 экзоне гена EGFRT790M.  Для ее выявления требуется повторная биопсия опухоли или «жидкостная» биопсия. Осимертиниб – препарат третьего поколения, улучшает время до прогрессирования (10.1 мес против 4.4 мес) по сравнению с комбинированной химиотерапией у больных Т790М+ после прогрессирования на первой линии таргетной терапии. При транслокации ALKкризотиниб эффективнее стандартной химиотерапии как у нелеченных больных, так и во второй линии терапии. Кризотиниб также может быть назначен при транслокации ROS1. У больных с мутацией в гене BRAFV600Eв опухоли применение комбинации дабрафениб с траметинибом дает лучшие результаты по сравнению с химиотерапией.Новым перспективным направлением в лекарственном лечении больных НМРЛ является иммунотерапия. У больных с высокой экспрессией PD-L1 в опухоли пембролизумаб в первой линии достоверно улучшает результаты лечения по сравнению со стандартной платиносодержащей химиотерапией.Препарат зарегистрирован к применению в РФ. Показания могут расшириться в ближайшее время, поскольку комбинированный режим пембролизумаб+пеметрексед+платиновые производные зарегистрирован в США для больных неплоскоклеточным РЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1.В качестве второй линии лекарственной терапии могут быть применены три препарата, относящихся к ингибиторам контрольно-пропускных пунктов – ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб. Пембролизумаб назначается больным при положительной экспрессии (>1% опухолевых клеток) PD-L1, для назначения двух других препаратов определение PD-L1 не требуется. Иммунотерапевтические препараты демонстрируют улучшение по критериям времени до прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с доцетакселом.Для большинства пациентов, не имеющих активирующих мутаций, с неизвестной или низкой экспрессией PD-L1, основным вариантом в первой линии является комбинированная платиносодержащая химиотерапия.При неплоскоклеточном варианте РЛ предпочтительным режимом является пеметрексед+ препараты платины, кроме того, при отсутствии противопоказаний, добавление бевацизумаба к данной комбинации или к паклитакселу и карбоплатину достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Для больных плоскоклеточным РЛ может быть один из комбинированных режимов: препарат платины + таксаны/ винорелбин/гемцитабин/этопозид, Оптимальное количество курсов ПХТ – 4-6, которые проводятся с интервалом в 3 недели, в последующем – динамическое наблюдение. В отдельных случаях может быть применена поддерживающая терапия (при любом гистотипе). Во второй линии, помимо упомянутой иммунотерапии, может быть назначен в монорежиме доцетаксел/ гемцитабин/ винорелбин/ эрлотиниб. При неплоскоклеточном РЛ – пеметрексед или комбинация доцетаксел+нинтеданиб. Вторая линия продолжается до прогрессирования или непереносимой токсичности.