ДНК-диагностика наследственных заболеваний

В данном учебном модуле в обобщенной и доступной форме изложены ключевые принципы ДНК-диагностики — современных методах, которые в настоящее время находят все более широкое применение в различных областях клинической медицины. Основное внимание уделено наследственным болезням человека: представлены сведения о молекулярных основах наследственности, типах мутаций и их классификации, изложены подходы к выявлению нарушений структуры генов, а также представления о геномной классификации наследственных болезней и принципах медико-генетического консультирования с использованием ДНК-диагностики. Лекционная часть проиллюстрирована рисунками, схемами, диаграммами и таблицами.Генетический груз человечества связан с заболеваниями, возникновение и развитие которых является следствием изменения(й) в наследственном аппарате клеток. Более 70% патологий человека представлено мультифакториальными или полиэтиологическими болезнями. Это болезни, которые обусловлены в значительной степени как факторами окружающей среды, так и изменениями генетического материала. Особенностями данной группы болезней являются высокая популяционная частота, выраженный клинический полиморфизм, неменделевское наследование, зависимость проявлений болезни от факторов внешней среды, возраста и пола больного. С генетической точки зрения характерной чертой данной группы заболеваний является то, что факторами риска является носительство особых вариантов нескольких генов одновременно, что делает практически невозможным определение вероятности развития данной патологии у потомков и родственников пробанда. К наиболее частым мультифакториальным болезням относят СД, бронхиальную астму, ишемическую болезнь сердца, псориаз, шизофрению и многие другие.До 10% наследственной патологии обусловлено изменениями числа или структуры хромосом. В настоящее время известно более 700 различных хромосомных заболеваний.Восемнадцать процентов приходится на моногенные болезни. Причиной данной группы патологий являются изменения ДНК на уровне генов. Необходимым и достаточным условием возникновения клинического фенотипа моногенной болезни является наличие мутации в одном из генов человека. Однако клинические проявления болезни могут зависеть от пола, возраста больного, а манифестация заболевания может быть связана с неблагоприятными условиями внешней среды – травмой, переохлаждением, интенсивными физическими нагрузками. Данные болезни наследуются в соответствии с законами Г. Менделя и также называются менделирующими болезнями. На конец 2015 года в базе данных OMIM описано 8202 клинических фенотипа, для 4761 из них известен молекулярный дефект. Для большинства моногенных болезней характерна генетическая гетерогенность – за развитие одного и того же клинического фенотипа в неродственных семьях могут отвечать мутации различных генов. Среди моногенных болезней выделяют частые (встречаются с частотой более чем 1/10000) - ФКУ, МВ, АГС - и редкие (частота менее 1/100000). Каждый человек является носителем не менее пяти мутаций, не проявляющихся при наличии второй нормальной копии гена. Именно моногенные болезни являются основным объектом ДНК-диагностики.ДНК-диагностика – это поиск генетической причины болезни на уровне изменений дезоксирибонуклеиновой кислоты. ДНК-диагностика направлена на поиск непосредственной причины наследственной болезни – мутации гена и является наиболее адекватным и точным исследованием при моногенной патологии. Проведение данной диагностики возможно, даже если неизвестен точный патогенез развития болезни, но известен ген, который ее вызывает.В зависимости от поставленных задач различают следующие виды ДНК-диагностики.– Подтверждающая – проводится исследование ДНК больного человека с целью определения непосредственной причины болезни.– Пресимптоматическая – исследуется ДНК клинически здоровых родственников больного, как правило, при наследственных болезнях с поздней манифестацией, таких как хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера. Проведение данного вида диагностики возможно только при наличии желания и согласия совершеннолетнего родственника больного с целью планирования деторождения или при возможности терапевтической коррекции рано выявленного генетического дефекта с целью минимизации клинических проявлений болезни.– Диагностика носительства – проводится здоровым родственникам больных с рецессивными заболеваниями с целью планирования деторождения.– Пренатальная диагностика (ПД) – поиск мутации, ответственной за болезнь в семье, в материале плода - ворсинах хориона, амниотической жидкости, пуповинной крови на различных сроках беременности. Позволяет определить статус плода и решить вопрос о пролонгировании беременности на ранних сроках гестации – 10-12 нед.– Преимплантационная диагностика – исследование клеток эмбриона в рамках процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с целью отбора зародышей, не несущих мутантный ген.